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Dorothy Crowfoot-Hodgkin: científica excepcional.

La insulina es una hormona peptídica que regula el metabolismo de los carbohidratos. Los esteroles constituyen un grupo de productos naturales (metabolitos secundarios) con multitud de funciones biológicas; siendo el colesterol el congénere más relevante, que es un componente esencial de las membranas de las células de los mamíferos, precursor de la biosíntesis de numerosos esteroides (esteroidogénesis, ver figura), entre los que se pueden destacar diversas hormonas responsables de los rasgos sexuales (testosterona, estradiol y progesterona), hormonas reguladoras del balance de agua y electrolitos (aldosterona), hormonas reguladoras de procesos inflamatorios e inmunomoduladores (cortisol) y ácidos biliares (ácido cólico) que favorecen la digestión de las grasas. La penicilina, descubierta por Fleming y estudiada por Florey y Chan (los tres compartieron el Premio Nobel de Medicina en 1945), supuso una revolución en el tratamiento de las enfermedades causadas por bacterias, iniciando un área de investigación multidisciplinar en antibióticos. La vitamina B12 es un grupo de moléculas relacionadas estructuralmente que es esencial para los mamíferos, cuya deficiencia causa serias enfermedades en el desarrollo del sistema nervioso y de los glóbulos rojos; el papel químico de la vitamina B12 es participando como cofactor en una amplia variedad de reacciones enzimáticas (isomerizaciones, deshalogenaciones y transferencias de grupos metilo). Una peculiaridad estructural de la vitamina B12 es la presencia de un enlace entre un átomo metálico (el cobalto) y un átomo de carbono, siendo uno de los pocos compuestos organometálicos presentes en la naturaleza.

Aparte de su gran relevancia biológica, ¿qué tienen en común estas cuatro moléculas? La respuesta: Dorothy Crowfoot-Hodgkin.

Dorothy Crowfoot nació el 12 de mayo de 1910 en El Cairo, donde su padre, John W. Crowfoot, trabajaba para el Servicio Egipcio de Educación. En 1916, se produjo su traslado a Sudán, donde su padre había sido nombrado Director Adjunto de Educación. Durante este tiempo, Dorothy y su madre (Grace M. Hood) tuvieron tiempo para fomentar aficiones: coleccionismo y dibujos de flores (actualmente donados al Jardín Botánico de Kew), expediciones arqueológicas, amor por el arte, especialmente en tejidos textiles antiguos (de los que llegó a ser una experta internacional). Durante esta época, se fomentó su afición de colores y pautas, que fueron de utilidad para su posterior trabajo en cristalografía. Durante la Primera Guerra Mundial, Dorothy y sus hermanas menores (Joan y Betty, que nacieron en Sudán) se trasladaron a vivir con sus abuelos en Worthing (Inglaterra).

El interés de Dorothy por la ciencia, y especialmente por la química, empezó muy pronto, a los 10 años ya realizaba experimentos sencillos en su casa y a los 15 años leyó el libro The Nature of the Things escrito por William H. Bragg (el padre de la cristalografía química, Premio Nobel de Física en 1915), en la que éste destacaba que esta técnica experimental, aún incipiente, permitiría “ver” los átomos y las moléculas; lo que le pareció fascinante. Recomiendo el magnífico post de Ramón Andrade contando la influencia que este libro tuvo en la joven Dorothy.

Dorothy siguió una formación en química estudiando en la Universidad de Oxford (1928-1932), asistiendo a clases impartidas por Robert Robinson (Química orgánica, Premio Nobel de Química en 1947) y Cyril N. Hishelwood (Química física, Premio Nobel en 1956) y con excelentes conferenciantes como Ernest Rutherford (Premio Nobel de Química en 1908), Niels Bohr (Premio Nobel de Física en 1922) y Peter Debye (Premio Nobel de Química en 1936). Pero la conferencia que más le impactó fue la de un joven cristalografo de la Universidad de Cambridge, John D. Bernal (1901-1971; en la imagen), con el que decidió que haría su tesis doctoral. Durante su estancia en Oxford, Dorothy había iniciado su investigación en cristalografía en Oxford, publicando con Herbert M. Powell su primer artículo sobre la estructura de los haluros de dialquiltalio (Nature 1932, 130, 131-132).

Bernal está considerado como uno de los científicos británicos más brillantes del siglo XX. Un científico capaz de trabajar en múltiples temas. Durante su estancia en el grupo de Bernal, Dorothy Crowfoot aprendió que no hay fronteras entre las ciencias, que se puede realizar una investigación entre la química, la bioquímica, la física, y la cristalografía.

Tras finalizar su tesis doctoral en 1934 (sobre la estructura de esteroides; corrigiendo las estructuras propuestas inicialmente, fórmula de la izquierda en la imagen), Dorothy volvió a la Universidad de Oxford, donde permaneció durante el resto de su vida, siendo uno de los científicos más queridos (debido a su generosidad) y admirados de su época, creando una escuela de investigadores en cristalografía con intereses multidisciplinares. Desde 1937, tras su matrimonio con Thomas Hodgkin, su apellido cambió a Crowfoot-Hodgkin.

Elucidar la estructura de las cuatro moléculas indicadas al comienzo de este artículo ya sería suficiente para considerar a Dorothy Crowfoot como uno de los más importantes cristalógrafos (independientemente del género) de la historia, pero además hizo muchas más cosas, científicas (entre otras moléculas importantes se pueden citar los estudios con morfina y con gliotoxina) y sociales.

Por supuesto, su investigaciones más recordadas (y que le llevaron la mayor parte de su vida) fueron la determinación estructural de la insulina y de la vitamina B12.

La insulina es una hormona que fue aislada en 1921 por Banting y Best de las células beta de los islotes de Langerhans del páncreas. Desde las primeras investigaciones se tuvo constancia de la relevancia de la insulina en el metabolismo de los carbohidratos y otras actividades fisiológicas; cuyo defecto podría conducir a enfermedades, como la diabetes.. Banting recibió el Premio Nobel de Medicina en 1923 (compartido con MacLeod), aunque con bastante polémica, que se puede leer aquí. Desde aquellos años, la insulina atrajo el interés de los químicos por conocer su estructura, siendo la cristalografía una herramienta poderosa en estos estudios. En aquella época no existín alas facilidades de equipamiento, métodos de cálculo y equipamineto informático de la actualidad (casi todo se tenía que hacer “a mano”), pero al mismo tiempo, este tipo de sstudios sirvieron para que la ciencia de la cristalografía química creciera. Em 1925 se pudo obtener insulina por cristalización (J. J. Abel) y en 1934 se identificó la presencia de cationes Zn (II) en la insulina aislada del páncreas.

La investigación de Crowfoot-Hodgkin sobre la insulina abarcó un periodo de 34 años, interrumpidos parcialmente por los estudios en vitamina B12 y penicilina, que empezó en 1934, cuando no se conocía la estructura primaria (ver imagen, determinada por Sanger en 1952; Premio Nobel de Química en 1958, por la determinación de la estructura de la insulina, y en 1980, por desarrollar métodos de secuenciación de ácidos nucleicos). La investigación de Crowfoot-Hodgkin en insulina permitió avanzar en el método del desplazamiento isomorfo, fundamental actualmente para determinar la estructura cristalina de proteínas. También permitió profundizar en los mecanismos de oligomerización de la insulina y sirvió de base para el diseño de derivados de insulina que podrían tener aplicaciones terapéuticas.

La investigación en la estructura de la vitamina B12 es una obra maestra de la ciencia. En su momento fue la estructura química no-oligomérica más compleja resuelta cristalográficamente. La vitamina B12 es un complejo de corrina con cobalto. La corrina  es un sistema macro-heterocíclico, parecido al de la profirina (componente de los citocromos, grupo heme de la hemoglobina, y clorofila). El cobalto de la vitamina B12 es hexacoordinado: cuatro de las valencias de coordinación son con la corrina, una quinta con un grupo dimetilbenzimidazol y la sexta posición es el sitio de recatividad. Como comentado anteriormente, la vitamina B12 es realmente un grupo de moléculas que se diferencian en el sexto ligando unido al cobalto. Este ligando puede ser un grupo ciano (cianocobalamina), un grupo 5′-desoxiadenosil (adenosilcobalamina; con un enlace covalente entre el átomo metálico y el carbono C-5′ del nucleósido, un compuesto organometálico, ver segunda imagen a continuación), un grupo metilo (metilcobalamina; también con enlace alquilo-metal), o un grupo hidroxilo (hidroxocobalamina).

Por todas estas investigaciones, y especialmente por la elucidación estructural de la vitamina B12, fue galardonada con el Premio Nobel de Química en 1964. Sin duda, un reconocimiento merecido.

La investigación de Dorothy Crowfoot-Hodgkin se extendió hasta casi su muerte (el 29 de julio de 1994), trabajando durante casi 60 años con una inmensa influencia en cristalografía, química y bioquímica. Con su investigación, la cristalografía se convirtió en una herramienta poderosa de determinación estructural de moléculas complejas, a partir de la cual se podían obtener datos importantes para entender las propiedades biológicas (lo que hoy se conoce como relación estructura-actividad). Dorothy Crowfoot empezó a trabajar en una época en la que no existían ordenadores, las intensidades se tenían que “determinar a ojo” y las estructuras se tenían que “calcular a mano”, contribuyó a desarrollar métodos que facilitasen el trabajo de “traducir” el dato experimental (intensidad de señales que se corresponde con densidades electrónicas) en posiciones atómicas. El desarrollo de algoritmos para este fin y la disponibilidad de ordenadores potentes facilitó el trabajo de los cristalógrafos de generaciones posteriores.

Además, Dorothy Crowfoot-Hodgking desplegó una intensa actividad como activista por la paz, intentando establecer lazos científicos y sociales con Extremo Oriente (especialmente China),  y promoviendo el papel de la mujer en la ciencia. Formó parte activa de la fundación de la International Union of Crystallography (IUCr). También fue un miembro activo de la conferencia de Pugwash, movimiento fundado por Bertrand Russell, cuyo objetivo es el desarme nuclear y la paz mundial, siendo su presidenta entre el periodo 1975-1988. Una frase que decía (y que la define) es “tener enemigos es una pérdida de tiempo y energía“.

Sin duda alguna, recordar a esta gran mujer y científico es muy apropiado en cualquier momento y circunstancia, y sirve para  reconocer el gran papel de la mujer en ciencia.

Bibliografía y referencias en INTERNET

 

Nota-1: Este artículo es una versión ampliada del artículo originalmente publicado en la web de la SEBBM

Nota-2: Este post participa en el XXVII Carnaval de Química (el del cobalto, el metal de la vitamina B12), que aloja el blog Educación Química.

Bernardo Herradón García
CSIC
b.herradon@csic.es

 

Linus Pauling: uno de los tres grandes de la historia de la química. Tendiendo puentes entre la química, la biología y la física.

A veces me han preguntado cuales son los químicos más importantes de todos los tiempos. Siempre es difícil elegir entre tanto científico ilustre. Pero me lanzo a la piscina y digo “si tengo que elegir a uno, es Mendeleev; si son dos, añado a Pauling; y si hay que elegir un tercero, propongo a Lavoisier”

¿Por qué esa elección? ¿Tienen algo en común estos tres químicos de épocas tan distantes y que usaron técnicas y teorías tan diferentes?

Cronológicamente, el primero fue Antoine-Laurent Lavoisier (1743-1794), con el que la química empezó a ser una ciencia moderna basada en el método científico. A partir de sus investigaciones, se pudieron obtener numerosos datos experimentales sobre los elementos, compuestos químicos y sus transformaciones.

Dimitri Mendeleev (1834-1907) fue fundamental en sistematizar el enorme caudal de resultados experimentales obtenidos en las décadas precedentes, identificando similitudes y diferencias entre los elementos químicos; y, lo que es más importante, predecir nuevos resultados. La culminación de sus investigaciones lo constituye la identificación de la periodicidad de las propiedades químicas, que dieron lugar a  la Tabla periódica de los elementos químicos. Esta es uno de los iconos de la ciencia y posiblemente la mayor aportación de la química a la historia de la cultura universal (entendiendo como cultura, también la científica; por supuesto). Crear la tabla periódica en una época en la que no se conocía la estructura íntima de la materia constituye un hito heurístico.

El tercero de los grandes es Linus Pauling, del que hoy se conmemora el 111º aniversario de su nacimiento y que, en cierto modo, expandió el trabajo de Mendeleev; haciendo contribuciones que permitieron entender como los elementos químicos (a través de los átomos, ya aceptados por toda la comunidad científica) se combinan entre sí a través de enlaces químicos.

Pauling estaba convencido de que entender la estructura es la clave para descifrar algunos de los misterios del universo. Para llegar a este conocimiento, Pauling usó las herramientas de la física, ilustrada por la mecánica cuántica, siendo un pionero del uso de la mecánica cuántica en química y, de hecho, uno de los fundadores de la química cuántica.

Pauling nació en Oregon el 28 de febrero de 1901. Quedó huérfano de padre siendo muy joven. Por problemas económicos familiares, se le recomendó que estudiase una carrera práctica que le permitiese encontrar trabajo pronto. Por eso eligió estudiar ingeniería química en la Oregon State University (OSU), graduándose en 1922.

Desde muy joven, pensaba que la física era fundamental para entender el comportamiento químico y decidió realizar la tesis doctoral en química física. Solicito realizar la tesis en el grupo de Arthur Noyes, en el Instituto Tecnológico de California (Caltech), uno de los químicos físicos más prestigiosos de la época. Parece ser que Noyes dudó en su contratación porque Pauling era  un ingeniero químico que no había asistido a cursos de química física avanzada. Sin embargo, convenció a Noyes y éste le admitió en su grupo; donde terminó la tesis en 1925.

Becado por la Fundación Guggenheim (en la época en la que ser becario era un honor y no era una palabra denigrada como actualmente) realizó estancias postdoctorales entre 1926 y 1927. Reconociendo el papel que la ciencia europea estaba realizando para entender la estructura de la materia, trabajó en Copenhage con Niels Bohr (Premio Nobel de Física en 1922), en Münich con Arnold Sommerfeld (no recibió el Premio Nobel, pero lo mereció varias veces), en Londres con William H. Bragg (Premio Nobel de Física en 1915) y en Göttingen con Max Born (Premio Nobel de Física en 1954). Sin duda, recibió una excelente formación teórica y experimental en mecánica cuántica y en cristalografía; en definitiva, en las estructuras de sustancias químicas, ya sean átomos, sales o moléculas.

De vuelta a Estados Unidos, fue contratado como profesor en Caltech donde permaneció hasta su jubilación en 1973. Tras esta fecha y hasta su muerte, el 19 de agosto de 1994, Pauling trabajó como profesor emérito en la Stanford University, donde se creó el Linus Pauling Institute (LPI). Pauling investigó de manera continuada durante 72 años, siendo un testigo privilegiado y protagonista del mayor desarrollo de la historia de la química. Posteriormente, su legado fue trasladado desde el LPI a su Alma Mater, la OSU.

Pauling fue un excelente docente y divulgador de la ciencia. En esta última faceta era frecuente su participación en medios diversos explicando ciencia. Un ejemplo se puede encontrar en el vídeo http://www.youtube.com/watch?v=KDDQMTfMZxE.

En su faceta docente, parece que era un profesor espectacular al que le gustaba ilustrar sus explicaciones teóricas con demostraciones prácticas en clase. Hay una característica que le iguala con Mendeleev. Cuando éste tuvo que explicar Química general a sus alumnos de primer curso de la Universidad de San Petersburgo, no encontró ningún libro de texto que le satisficiera; por lo que decidió escribir su libro Principios de química, cuya redacción le inspiró para crear la tabla periódica. Lo mismo le pasó a Pauling. Cuando tuvo que explicar Química general a alumnos de primer curso de Caltech, se dio cuenta que lo mejor era escribir su propio libro de texto. Así nació su libro General Chemistry, cuya primera edición se publicó en 1947, constituyendo un clásico de la enseñanza de la química desde entonces.

Realizó aportaciones fundamentales en las bases teóricas de la química, usando la mecánica cuántica para explicar la estructura molecular y el enlace químico. Introdujo conceptos fundamentales como la resonancia y la hibridación. De estos estudios surgió el libro Introduction to Quantum Mechanics with Applications to Chemistry (escrito en colaboración con E. Bright Wilson) en 1935; un clásico en química cuántica.

Pauling fue un pionero en el uso de la cristalografía en química, siendo el primer tema que desarrolló a su vuelta a Caltech en 1927. El uso de la difracción de rayos X y de la difracción de electrones le permitió profundizar en la estructura de compuestos inorgánicos (principalmente) y orgánicos y empezar a entender la naturaleza del enlace químico. De estas investigaciones surgieron las reglas de Pauling para predecir la estructura cristalina de compuestos iónicos y la escala de electronegatividad que desarrolló, que permitió determinar el carácter iónico/covalente (parcial) de los enlaces químicos.

Con estas investigaciones, Pauling se convirtió en la máxima autoridad en química estructural de la historia. Su amplio conocimiento lo plasmó en el libro The Nature of the Chemical Bond and the Structure of Molecules and Crystals; publicado por primera vez en 1939, convirtiéndose en uno de los libros científicos clásicos.

A mediados de la década de los años 1930s, Pauling empezó a interesarse en moléculas de interés biológico, especialmente proteínas. Pensaba que la función podría entenderse a partir de su estructura y que ésta podría determinarse por los métodos que él estaba usando para moléculas pequeñas, especialmente métodos de difracción.

Ya en 1934, en conexión con sus investigaciones sobre magnetismo de sustancias químicas, determinó las propiedades magnéticas de la hemoglobina. Ésta es la proteína transportadora de oxígeno en los glóbulos rojos de la sangre en los mamíferos y su estructura y funcionamiento son vitales para entender el mecanismo molecular del transporte de oxígeno y las consecuencias sobre la salud que puede tener su malfuncionamiento.

En 1940 hizo la propuesta novedosa de que la especificidad de las interacciones biológicas se debe a la complementariedad molecular, lo que permite explicar las interacciones entre los antígenos y anticuerpos (con implicaciones en inmunología) y la catálisis enzimática. En esta última área, propone que el aumento de la velocidad de una reacción enzimática se debe a la estabilización del estado de transición por interacción con la enzima. Esta hipótesis explica muchos resultados experimentales y sirve para el diseño de fármacos por inhibición enzimática.

Basándose en la complementariedad molecular, Pauling propuso en 1946 que un gen podría consistir en dos hebras mutuamente complementarias, un concepto que anticipó la propuesta de Watson y Crick para la estructura del DNA.

En los años 1940s, Pauling creó el área de la medicina molecular al proponer que la anemia falciforme estaba causada por la mutación de un único aminoácido de los 457 que forman la cadena monomérica de hemoglobina.

En 1948 propuso las estructuras secundarias de las cadenas peptídicas: la hélice alfa y la lámina beta. Su propuesta fue teórica basada en el empleo de modelos moleculares y su profundo conocimiento de la estructura molecular e interacciones no covalente. Poco después se encontró experimentalmente (por difracción de rayos X) que estas propuestas eran motivos estructurales frecuentes en la estructura de péptidos y proteínas.

Con sus propuestas y resultados experimentales sobre la estructura de proteínas, mecanismos de reacciones enzimáticas, complementariedad de proteínas y ácidos nucleicos, y en medicina molecular; se puede considerar a Pauling uno de los fundadores de la biología molecular y su moderna ramificación, la biomedicina.

En la época del Macarthismo en Estados Unidos, estuvo castigado sin pasaporte, lo que le impidió viajar a Inglaterra a para ver las fotografías de la difracción de rayos X tomadas por Rosalind Franklin. Si hubiese visto las fotografías, seguramente hubiese propuesto la estructura de doble hélice del DNA antes que Watson y Crick y la historia de la ciencia hubiese cambiado. Pero esto se ciencia ficción.

Ya en esa época había recibido el Premio Nobel de Química por sus aportaciones a la química estructural, Pacifista convencido y activo (de ahñi los problemas en su país), defendió el desarme nuclear. Por estas acciones, recibió el Premio Nobel de la Paz de 1962 (entregado en 1963). Ha sido la única persona que ha recibido dos Premios Nobel de manera individual: Química (1954) y Paz (1962).

En definitiva, un gigante de la ciencia y de la historia de la humanidad.

Nota: Este post participa en la XII Edición del Carnaval de Química, que aloja el  blog Historias con mucha química (como todas) que administra María Docavo y en la X Edición del Carnaval de Biología, que aloja el blog Scientia que administra José Manuel López Nicolás.

Bernardo Herradón García
CSIC
b.herradon@csic.es